EHA 2022 | 陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)入選EHA大會(huì)墻報(bào)展示的3項(xiàng)研究成果分享

第27屆歐洲血液學(xué)年會(huì)（EHA）于2022年6月9日-17日以線上+線下的方式如期召開，作為全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國(guó)際會(huì)議之一，每年來自100多個(gè)國(guó)家的上萬余名血液領(lǐng)域?qū)I(yè)人士，分享和探討全球最前沿的研究進(jìn)展和突破性臨床研究成果。本屆EHA大會(huì)，陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)有5項(xiàng)研究成果（包括2篇口頭報(bào)告、3篇墻報(bào)展示）入選。

陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)作為國(guó)內(nèi)血液病領(lǐng)域的佼佼者，除了在ASH、EBMT、EHA等大會(huì)上強(qiáng)勢(shì)發(fā)聲，研究成果及論文更是刊登在Blood、American Journal of Hematology等血液領(lǐng)域期刊上，展示出了團(tuán)隊(duì)卓越的醫(yī)療技術(shù)水平以及強(qiáng)大的科研創(chuàng)新能力。本文將分享入選本屆EHA大會(huì)墻報(bào)展示的3項(xiàng)研究成果。

01

第一作者：王彤；通訊作者：劉紅星；摘要號(hào)：P377

題目：TRAD::MYC易位陽性ALL患者的遺傳學(xué)特點(diǎn)及CD7-CART治療

北京陸道培血液病研究院副院長(zhǎng)、陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科主任 劉紅星

陸道培醫(yī)院細(xì)胞和分子細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任 王彤

TRAD::MYC易位陽性ALL患者的遺傳學(xué)特點(diǎn)及CD7-CART治療

研究目的：探討重現(xiàn)性t(8;14)(q24.1;q11.2)/TRAD::MYC融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)特點(diǎn)、CART以及異基因造血干細(xì)胞移植治療療效。

研究方法：回顧性分析5450例ALL患者，篩選染色體核型t(8;14)(q24.1;q11.2)易位陽性者，采用熒光原位雜交（FISH）方法確認(rèn)TRAD::MYC易位，以及CDKN2A/B基因丟失。對(duì)TRAD::MYC陽性患者進(jìn)行白血病融合基因篩查、血液腫瘤基因組突變及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序以分析伴隨的基因變異，并隨訪患者的臨床治療及轉(zhuǎn)歸。

研究結(jié)果：檢出12例TRAD::MYC陽性患者，男9例，女3例，年齡3-28歲。T-ALL或T-淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病11例，B-ALL 1例，63.6%患者起病時(shí)高白細(xì)胞（180-486.18×109/L）。3例患者初發(fā)病時(shí)即檢測(cè)到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位，6例患者為復(fù)發(fā)時(shí)繼發(fā)獲得，初發(fā)病時(shí)無染色體結(jié)果的3例患者，在復(fù)發(fā)標(biāo)本中檢測(cè)到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位，11/12例患者同時(shí)伴附加染色體異常。FISH證實(shí)12例患者同時(shí)累及TRAD和MYC基因；CDKN2A/B基因丟失見于33%患者，其中1例為雙等位基因丟失。血液腫瘤常見融合基因篩查及轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明，3例T-ALL患者 STIL::TAL1陽性、1例B-ALL患者KMT2A::MLLT3陽性、1例CTCF::NFATC3和1例ZC3HAV1::ABL2陽性。NGS基因突變分析顯示6例患者PTEN突變陽性，3例患者FBXW7突變陽性，NOTCH1、TP53、CCND3突變分別見于2例患者。

隨訪11例患者，隨訪中位時(shí)間11個(gè)月，隨訪期間8例患者死亡。8/11例（72.7%）患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，3/11例合并縱膈占位病變。所有患者化療后均復(fù)發(fā)，且腫瘤細(xì)胞倍增極快。6例患者進(jìn)行了CD7-CART免疫細(xì)胞治療，均于CART細(xì)胞輸注后很快獲得疾病緩解，但1例死于肺部嚴(yán)重感染，2例死于疾病復(fù)發(fā)。4例患者進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植，其中2例挽救性移植，2例于CD7-CART緩解后橋接移植。截至隨訪日維持完全緩解的3個(gè)病例均接受CD7-CART免疫細(xì)胞治療，2例橋接異基因造血干細(xì)胞移植。

研究結(jié)論：重現(xiàn)性t(8;14)(q24.1;q11.2)易位伴TRAD::MYC發(fā)生率低，主要見于T-ALL，罕見于B-ALL。該易位多于疾病復(fù)發(fā)時(shí)繼發(fā)獲得，導(dǎo)致MYC高表達(dá)和腫瘤細(xì)胞高增殖活性。該易位可與T-ALL中常見的STIL::TAL1、KMT2A融合、ABL家族基因融合等明確的血液腫瘤驅(qū)動(dòng)性融合伴隨出現(xiàn)。50%患者同時(shí)有抑癌基因PTEN突變失活，進(jìn)一步對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響。患者對(duì)常規(guī)化療療效極差，化療緩解后易早期復(fù)發(fā)，常合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，復(fù)發(fā)后疾病進(jìn)展迅速，死亡率高。CD7-CART免疫治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植是使該亞群患者獲得更好生存的一個(gè)有希望的治療策略，其長(zhǎng)期結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。

02

第一作者：趙瑋；通訊作者：趙艷麗；摘要號(hào)：P1385；

題目：免疫細(xì)胞亞群監(jiān)測(cè)在CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植患者免疫重建中的指導(dǎo)意義

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任（副院長(zhǎng)級(jí)） 趙艷麗

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主治醫(yī)師 趙瑋

免疫細(xì)胞亞群監(jiān)測(cè)在CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植患者免疫重建中的指導(dǎo)意義

研究目的：異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后免疫細(xì)胞重建能有效發(fā)揮預(yù)防感染及移植物抗白血病效應(yīng)，通過研究CAR-T患者及非CAR-T患者在移植前后多時(shí)間點(diǎn)免疫細(xì)胞亞群的差異性分析，進(jìn)而探討維持CAR-T治療橋接移植后患者免疫功能狀態(tài)正向重建的關(guān)鍵因素。

研究方法：將2018年8月至2021年12月期間在北京陸道培醫(yī)院接受異基因造血干細(xì)胞移植的83例急性淋巴細(xì)胞白血病患者(B急淋61例，T急淋22例，CAR-T患者33例，非CAR-T患者50例)。運(yùn)用多色流式檢測(cè)移植物及患者造血干細(xì)胞移植前1月及后1、2、3、6、8、10、12月外周血淋巴細(xì)胞亞群，回顧性研究CAR-T與非CAR-T患者在每時(shí)間點(diǎn)各淋巴細(xì)胞亞群絕對(duì)計(jì)數(shù)、臨床診療方案及預(yù)后等差異性分析。

研究結(jié)果：入組患者包含男性54人,女性29人,中位年齡29歲(1-57)。移植前原發(fā)疾病CR 76例,PR或NR 7例。造血干細(xì)胞移植類型包括單倍體71例,非血緣6例,同胞6例。CAR-T組較非CAR-T組患者移植前血清IgA、IgG、IgM(P=0.000/0.008/0.000)及外周血總淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)偏低(P=0.000-0.002)，而兩組患者移植后1、2、3、6、8、10、12月監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)上述各免疫細(xì)胞亞群細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。對(duì)比兩組患者臨床特征，我們發(fā)現(xiàn)CAR-T組患者移植前病史更長(zhǎng)(P=0.000)，預(yù)處理方案中兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)用量更低(P=0.023)，移植物CD34+T回輸劑量更高(P=0.003)，移植后環(huán)孢素應(yīng)用時(shí)間更短(P=0.000)。而移植前疾病狀態(tài)，受供者性別/血型是否相合，全身照射(TBI)預(yù)處理，移植后巨細(xì)胞、EB血癥及移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率，無病生存率(OS)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

研究結(jié)論：對(duì)于移植前免疫功能偏低的CAR-T患者，我們通過降低預(yù)處理方案中ATG劑量、增加移植物CD34+回輸計(jì)數(shù)、移植后盡早停用環(huán)孢素等方式，在未增加GVHD發(fā)生機(jī)率的基礎(chǔ)上，使其達(dá)到與非CAR-T移植患者相似的免疫重建水平，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的無病生存率，極大程度上改善了難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者的預(yù)后。

03

第一作者：周勝男；通訊作者：熊敏；摘要號(hào)：P1394

題目：不同劑量抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG）在造血干細(xì)胞移植(HSCT）中的應(yīng)用

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任 熊敏

不同劑量抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG）在造血干細(xì)胞移植(HSCT）中的應(yīng)用

研究背景：抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Antithymocyte Globulin ATG)常被用作同種異體造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案的組成部分，以降低移植物抗宿主病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。然而，ATG的適當(dāng)劑量尚不清楚。

研究目的：本研究的目的是報(bào)道比較不同劑量ATG在接受同種異體造血干細(xì)胞移植患者的預(yù)處理方案中的作用。

研究方法：回顧性分析2013年5月至2019年8月在我院行異基因造血干細(xì)胞移植的237例AML或B-ALL患者的臨床資料。中位年齡21.63歲(范圍:1~69歲)。從診斷到移植的中位病程為28個(gè)月(范圍:13-42個(gè)月)。81例首次完全緩解的急性白血病患者被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。其他156例(65.8%)患者均處于高危狀態(tài)。39例(16.5%)患者接受了匹配的非親屬供體(MUD)HSCT。其他人則進(jìn)行了單倍造血干細(xì)胞移植。

預(yù)處理方案為AML患者采用Ara-C/Bu/環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱/ATG。B-ALL患者采用AraC/TB1/環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱/ATG。所有患者隨機(jī)接受不同劑量的ATG:61患者接受兔子ATG(Thymoglobulin Genzyme)的總劑量為6毫克/公斤、100例患者接受5毫克/公斤，和76例患者接受16毫克/公斤ATG(Fresebius S）。我們比較了三組的aGVHD，cGVHD，復(fù)發(fā)，和總生存期(OS)。

研究結(jié)果：所有患者對(duì)治療均耐受性良好?？傊踩肼蕿?00%。中性粒細(xì)胞植入時(shí)間(14天、14天、13.5天)和血小板植入時(shí)間(13天、13天、12天)，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5mg/kg ATG、6mg/kg ATG和16mg/kg ATG-f患者1-11級(jí)aGVHD的發(fā)生率分別為39%、36%和21%。三組患者lll-IV級(jí)aGVHD發(fā)生率分別為16% 6.5%和9.2%。5mgATG組cGVHD發(fā)生率為30%，6mgATG組21.3%，16mgATG-f組32.9%。aGVHD和cGVHD發(fā)生率無顯著差異。進(jìn)一步，巨細(xì)胞病毒血癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：5毫克 ATGVs6毫克ATG和6毫克ATGVs16毫克ATG-F分別為21.1%vs36.1%，39%vs36.1%。但巨細(xì)胞病毒血癥發(fā)生率在5毫克ATG組39%Vs16毫克ATG-F21.1%(P=0.011)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組之間EBV和bk病毒相關(guān)出血性膀胱炎的累積發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位隨訪時(shí)間為19.31個(gè)月(范圍:1-74個(gè)月)，5mgATG組的OS為66%，6mgATG組為68.9%，16mgF-ATG組為56.6%。三組間0S差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。16mgATG-f組復(fù)率高干6mgATG組(8.2%Vs21.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。但與5mgATG組無差異。

研究結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)顯示:ATG劑量6mg/kg組與5mg/kg ATG組的GVHD、病毒感染、復(fù)發(fā)和(OS)的比例相似。然而，16mg ATG-f組的復(fù)發(fā)率高于6mgATG組，但與5mgATG組相似。在今后的研究中，應(yīng)通過多因素分析進(jìn)一步探討ATG的正確劑量和制備方法。