T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ T-ALL/LBL）包括急性T淋巴細胞白血?。?/span>T-ALL）和T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL），是一類進展較快的惡性血液病。早年，這類疾病在成人中的預(yù)后并不理想，但隨著新藥物、新方案以及CAR-T細胞治療等技術(shù)不斷發(fā)展，如今越來越多的患者能夠獲得長期生存機會。
10月23日，張弦主任受邀做客暖白兒童，從疾病特點、風險分層、初始治療、復發(fā)/難治治療、CAR-T細胞治療等方面，為患者及家屬進行清晰易懂的科普，本文將講座主要內(nèi)容整理成文，方便大家學習。
01、T-ALL/T-LBL 的疾病特點與危險度分層
T-ALL和T-LBL本質(zhì)上都是T淋巴母細胞的惡性腫瘤，一個主要表現(xiàn)為骨髓和血液受累（白血病），另一個主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)或縱膈等部位的腫塊（淋巴瘤）。
在診斷時，我們會根據(jù)形態(tài)、免疫分型、染色體、融合基因篩查、基因突變篩查、病理等一系列指標對患者進行危險度分層，這直接關(guān)系到治療策略的選擇和預(yù)后判斷。
高危因素主要包括：
年齡：通常年齡較大，例如成人，尤其是超過30-40歲，其預(yù)后比兒童差。
高白細胞計數(shù)：發(fā)病時白細胞計數(shù)大于100 x 10^9/L。
髓外侵犯，特別是中樞和縱膈大腫塊
特定的免疫表型： ETP-ALL（起源于胸腺早期前體T細胞(ETP)
細胞遺傳學/分子學異常： 包括SIL::TAL1融合基因、SET::CAN 融合基因、TP53基因突變等。
早期治療反應(yīng)（微小殘留病MRD）： 這是非常關(guān)鍵的一個指標。如果患者在第一個療程化療后，MRD仍大于10^-4（即萬分之一），提示化療效果不理想，這類患者我們定義為高危。
此外，我們醫(yī)院還發(fā)現(xiàn)并報道了一類極為高危的患者，伴有t(8;14)/TRAD-MYC基因異位的T-ALL/LBL，其預(yù)后非常差。在我們的回顧性研究中，在沒有CAR-T治療的時代，這些患者幾乎都在早期（半年內(nèi)）死亡。但在有了新的治療手段后，部分患者得以挽救。這類患者絕對屬于超高危類型。
明確了危險度分層，接下來看治療，我們將初診患者和復發(fā)難治患者分開討論。
02、T-ALL/T-LBL 初次診斷的患者
對于初次診斷的患者，目前公認的是，兒童ALL的治療效果優(yōu)于成人。
對于青少年（通常指25歲以下）和年輕成人（AYA一般指30或40歲以下）患者，推薦采用兒童或兒童類似的強化療方案進行治療。其治療方案通常遵循明確的治療階段：誘導緩解→鞏固治療→維持治療。其中，大部分患者主要通過化療即可治愈，但是大部分高?；颊咝枰浦膊庞邢Ｍ斡?。
對于成人T-ALL/LBL，一般建議化療緩解后進行異基因造血干細胞移植。當然，部分年輕的、無高危因素的成人患者也可能不需要移植，單純通過化療治愈。
無論是兒童還是成人方案，都特別強調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治。對于所有患者，特別是高危和已有CNSL的患者，一定要進行足夠劑量的鞘內(nèi)注射化療（通常不少于20次）。
03、T-ALL/T-LBL 難治復發(fā)的患者
一旦T-ALL/LBL患者出現(xiàn)復發(fā)或難治，異基因造血干細胞移植是必經(jīng)之路，是唯一可能治愈的手段。但是，不能帶著高腫瘤負荷直接去移植。移植前能否達到完全緩解（CR），特別是MRD轉(zhuǎn)陰的深度緩解，是影響移植效果的關(guān)鍵。
那么，如何才能在移植前達到MRD轉(zhuǎn)陰的深度緩解呢？
我們需要綜合運用各種手段，包括：化療、靶向治療、放療、免疫治療（如CAR-T）等，我們要將這些方法結(jié)合使用。不是說有了CAR-T就不用化療，也不是說只靠化療就能解決所有問題。
具體的治療選擇目前無統(tǒng)一意見，可選擇的方案包括：
CAR-T細胞治療（如靶向CD7、CD5的CAR-T）等。對于難治復發(fā)的T-ALL/T-LBL患者，CD7 CAR-T的療效非常好，完全緩解率可達90%左右。
化療±靶向治療：常用化療方案包括：再誘導化療（如VILD方案）、針對ETP亞型CAG/CLAG方案等。
小分子靶向藥的選擇：包括：BCL-2抑制劑、去甲基化藥物、HDAC 抑制劑。
病例一
這位患者診斷為T-LBL/白血病，伴有多個高危因素，包括巨大的縱膈腫塊包裹大血管，多處淋巴結(jié)腫大，胸腔和心包積液?；驒z測發(fā)現(xiàn)她屬于我們前面提到的那個超高危類型——伴有TCL1A::TRB融合基因，在外院接受了多種強力化療方案效果均不佳。
轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院時，患者狀況極差。我們嘗試使用了一個低強度、低毒性的組合：維奈克拉+西達本胺+一個低劑量的化療藥。沒想到效果出奇地好，病灶迅速消退，骨髓也達到緩解。但是，我們知道這種緩解難以持久，于是迅速進行了CD7 CAR-T續(xù)貫異基因造血干細胞移植。這個案例展示了在化療耐藥后，巧妙運用靶向藥物可以為移植創(chuàng)造寶貴的機會。
CAR-T細胞治療： 這是目前最前沿和有效的橋接移植的手段。
目前我們開展的CAR-T主要是針對CD7靶點的，分為兩種：
自體CD7 CAR-T：
適用于難治復發(fā)的CD7陽性的T-ALL/LBL，還有部分表達CD7的急性髓系白血病和混合細胞白血病。其特點是完全緩解率高，骨髓評估CR率90%。安全性較好，沒有嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），療效非常顯著。我們早期20例患者的研究結(jié)果2022年發(fā)表在了BLOOD上。
在更大樣本（60例患者）的數(shù)據(jù)中，仍然保持了很高的完全緩解率高，骨髓評估CR率90%。后續(xù)行異基因造血干細胞移植的總生存（OS）和無進展生存（PFS）率均在60%左右，是目前難治復發(fā)T-ALL/LBL的最好成績。該項研究2023年發(fā)表在American Journal of Hematology上。我們將患者分為CAR-T后移植和不移植兩組，結(jié)果非常清晰地顯示，順利完成移植的患者，長期生存率明顯優(yōu)于不移植的患者。因此，對于T-ALL/LBL患者，CAR-T后必須盡快（通常在2-3個月內(nèi)）進行異基因移植鞏固。
病例二
這位患者在2020年診斷T-LBL白血病，經(jīng)過多種方案化療后，在治療半年多時出現(xiàn)骨髓分子學復發(fā)，并在8個月時全面復發(fā)。來我院時，骨髓中白血病細胞高達39%，PET-CT顯示高代謝病灶，并且出現(xiàn)了顱內(nèi)侵犯（腦白）。
患者白細胞倍增迅速，我們緊急采集自體淋巴細胞培養(yǎng)CAR-T細胞，并于8月25日回輸了自體CD7 CAR-T細胞，回輸后患者出現(xiàn)間斷高熱，強化抗感染治療效果不佳，且白細胞持續(xù)升高，第1次自體CAR-T治療失敗。我們?yōu)榛颊咴俅涡袕娀熃档湍[瘤負荷后，第二次回輸自體CD7 CAR-T細胞，患者順利度過CRS等副作用，并在CAR-T后成功進行了二次異基因造血干細胞移植。目前該患者已移植后3年，情況良好。
通用型（異體）CD7 CAR-T：
這是一種“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品，來源于健康供者，可以隨時取用，解決了自體CAR-T制備失敗或等待時間過長的問題。早期效果不佳，但經(jīng)過技術(shù)優(yōu)化后，近期療效非常好，完全緩解率/MRD轉(zhuǎn)陰率也能達到80%以上，且安全性良好。
總結(jié)
初治T-ALL/LBL，就是中危/高危組白血病
中危組可以單純化療，高危組需進行異基因造血干細胞移植
R/R T-LBL/ALL的預(yù)后差，多為耐藥狀態(tài)，而且容易髓外累及
無論是新的化療方案還是新的小分子靶向治療，都是有希望的選擇
CD7 CAR-T細胞治療R/R T-LBL/ALL的CR率最高(80%以上)，而且基本為MRD轉(zhuǎn)陰，建議盡早進行
R/R T-LBL/ALL必須行異基因造血干細胞移植，移植前MRD(-)CR至關(guān)重要
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