EHA 2021 熱點(diǎn)專訪 | 王卉主任：揭秘急性白血病移植后復(fù)發(fā)的免疫逃逸

2021年6月17日，陸道培醫(yī)療集團(tuán)檢驗(yàn)科副主任（副院長級(jí)）、流式細(xì)胞室主任王卉接受來自血液腫瘤學(xué)視頻雜志（ The Video Journal of Hematological Oncology，www.vjhemonc.com)邀請(qǐng)，做了EHA熱點(diǎn)展示內(nèi)容的專訪。王卉主任作為通訊作者，此次會(huì)議有兩篇墻報(bào)展示，本次采訪介紹的是急性白血病移植后復(fù)發(fā)患者HLA表達(dá)下調(diào)與微小殘留?。∕RD）持續(xù)性的關(guān)系，流式細(xì)胞室宮美維為第一作者。

免疫時(shí)代，復(fù)發(fā)依舊是主要問題

眾所周知，現(xiàn)在的時(shí)代是免疫的時(shí)代，各種靶向治療和靶向藥物層出不窮，給腫瘤患者帶來希望。但是復(fù)發(fā)依舊是主要問題，復(fù)發(fā)機(jī)理很復(fù)雜，其中免疫學(xué)機(jī)制是最近幾年新的發(fā)現(xiàn)，而對(duì)這些機(jī)制的深度研究，有助于早預(yù)防早治療，以及采取有效的針對(duì)性治療。

最新研究發(fā)現(xiàn)HLA與復(fù)發(fā)關(guān)系密切，其中有三個(gè)主要因素：HLA基因組丟失、HLA-II類抗原表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞抑制性分子上調(diào)。在不同腫瘤中發(fā)生率有差別，甚至不同移植類型也有差異。HLA基因組丟失需要二次移植，而HLA表達(dá)下調(diào)可能會(huì)通過使用干擾素γ逆轉(zhuǎn)。T細(xì)胞抑制性分子中，研究最多并且已經(jīng)取得臨床效果的是針對(duì)PD1/PDL1傳導(dǎo)通路的靶向治療。

急性病白血病復(fù)發(fā)機(jī)制的研究

上述機(jī)制在實(shí)體瘤中研究較多，在急性白血病中鮮有研究。為此，王卉主任團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了這項(xiàng)工作。

2015年到2020年，河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院共進(jìn)行了2581例異基因造血干細(xì)胞移植，選取其中32例移植后復(fù)發(fā)病例進(jìn)行研究，其中70%為半相合移植病例，急性髓系白血?。ˋML）占60%，其余為B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）、T-ALL和混合白血病。所有患者初治和復(fù)發(fā)都做了HLA-II類抗原 (HLA-DR 和/或 HLA-DRDPDQ) 的流式細(xì)胞術(shù)檢查，6例患者同時(shí)進(jìn)行了HLA-I類抗原（HLA-ABC）檢測。初治時(shí)均同時(shí)進(jìn)行了染色體和基因組學(xué)檢測，11例患者（34%）復(fù)發(fā)時(shí)使用二代測序（NGS）方法做了HLA基因位點(diǎn)檢測。中位觀察時(shí)間為722天  (0-1950 天),中位復(fù)發(fā)時(shí)間為239天（30-1290天）。43.75%的患者出現(xiàn)了 HLA-II類抗原表達(dá)下調(diào)，與NGS檢測結(jié)果一致。并且HLA下調(diào)程度越大，MRD持續(xù)時(shí)間越長 。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，50% (5/10)的AML患者在初治時(shí)候有3號(hào)染色體異常，這些患者更易于發(fā)生HLA-II類抗原的表達(dá)下調(diào)。77%的復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)新的染色體異常，但是沒有發(fā)現(xiàn)這種異常與HLA-II類抗原表達(dá)、基因突變、融合基因的相關(guān)性。ALL病例因?yàn)槔龜?shù)太少，未出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中三例患者出現(xiàn)了HLA丟失，丟失HLA-I類、HLA-II類抗原各1例（均為半相合移植患者），還有一例兩者全部丟失（相關(guān)相合移植）

免疫學(xué)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與深入研究為復(fù)發(fā)患者的治療提供依據(jù)

王卉主任介紹，HLA-II類抗原下調(diào)發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相似，研究中發(fā)現(xiàn)此類患者M(jìn)RD持續(xù)時(shí)間長，也與最近報(bào)道的一些相關(guān)機(jī)理研究相印證。有研究報(bào)道，小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)都表明，使用異體淋巴細(xì)胞刺激小鼠產(chǎn)生干擾素或者直接用干擾素治療，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的HLA-II抗原表達(dá)下調(diào)。這可能部分解釋了此類患者治療有效，只是需要較長時(shí)間的原因。與AML患者3號(hào)染色體相關(guān)性的問題，是我們首次發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中未找到相關(guān)報(bào)道。三號(hào)染色體是個(gè)很復(fù)雜的染色體，含有2億堿基對(duì)，成百上千的基因，其中包括一些免疫檢查點(diǎn)相關(guān)基因。可能需要進(jìn)一步工作研究兩者之間的關(guān)聯(lián)性。

總之，我們的工作從免疫學(xué)角度發(fā)現(xiàn)，近一半的移植后復(fù)發(fā)急性白血病患者存在HLA抗原表達(dá)下調(diào)和丟失，其中主要為HLA-II類抗原表達(dá)下調(diào)，這些免疫學(xué)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與深入研究，有望揭示急性白血病免疫逃逸的發(fā)生，更重要的是，這些患者可能根據(jù)檢測結(jié)果，采用相關(guān)個(gè)體化治療獲得二次緩解。