ASH 2021 | 陸佩華院長(zhǎng)：一種新型有效的患者或供體來(lái)源的CD7靶向CAR-T細(xì)胞治療R/R T-LBL的研究

第63屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）2021年12月11-14日在美國(guó)亞特蘭大以線上+線下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會(huì)，ASH每年都會(huì)公布和發(fā)表世界各國(guó)的最新血液學(xué)數(shù)據(jù)，本屆ASH年會(huì)，陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)入選了2篇口頭報(bào)告（Oral），9篇墻報(bào)展示（Poster），共11項(xiàng)研究成果。

美國(guó)時(shí)間12月13日上午11：30，陸佩華院長(zhǎng)在ASH大會(huì)上以線上形式作了口頭報(bào)告，分享了陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在“一種新型有效的患者或供體來(lái)源的CD7靶向CAR-T細(xì)胞治療R/R T-LBL的研究”方面的研究成果，結(jié)果表明，來(lái)自患者或供者的 CD7CAR-T細(xì)胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。與會(huì)專家學(xué)者對(duì)于陸道培醫(yī)院取得該項(xiàng)研究成果表示祝賀，并進(jìn)行熱情提問(wèn)和積極討論。

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研究背景

T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）是一種高侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，通常表現(xiàn)為巨大的縱隔腫塊或彌漫性的髓外病灶（EMD）。研究證據(jù)表明，除了疾病臨床表現(xiàn)的差異之外，T-LBL與急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）不盡相同。迄今為止，只有少數(shù)CAR-T療法治療T-LBL的臨床病例報(bào)告。我們?cè)?I 期臨床試驗(yàn) (NCT04916860) 中探索了 CD7 靶向 CAR-T 細(xì)胞 (CD7CAR) 對(duì)復(fù)發(fā)或難治性（R/R）T-LBL的療效及安全性。

研究方法

在 2020 年 11 月至 2021 年 5 月期間入組了8例難治復(fù)發(fā)T-LBL患者。通過(guò)白細(xì)胞采集術(shù)從移植供者 (n=1) 或患者 (n=7) 收集外周血 (PB) 單核細(xì)胞。CD7-CAR基因通過(guò)基因合成獲得，然后通過(guò)分子克隆連接到慢病毒載體中。我們開發(fā)了靶向 CD7的第二代 CAR-T 細(xì)胞，其細(xì)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域?yàn)?-1BB和CD3ζ，。在CD7CAR 回輸前的第-5天至第-3天，患者接受靜脈注射氟達(dá)拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究結(jié)果

共入組8 名 難治復(fù)發(fā)T-LBL 患者，中位年齡為 37 歲（14-47 歲），患者既往接受過(guò)中位數(shù)為5 線（2-10 線）的治療方案。兩名患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。兩名患者從既往異基因(N=1) 或自體 (N=1) 造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 中復(fù)發(fā)。4 名患者具有高危基因型，包括 TP53、EZH2 和 RUNX1。入組時(shí)，7名患者有髓外病灶（彌漫性受累，n=5；巨大縱隔腫塊，n=2）。一名患者由于先前的姑息縱隔放射治療而在入組時(shí)沒(méi)有髓外病灶，但骨髓 (BM) 腫瘤細(xì)胞高達(dá) 87.27%。共有 5/8 名患者在入組時(shí)有 BM 原始細(xì)胞，BM 原始細(xì)胞的中位數(shù)為 17%。

無(wú)論患者和供體來(lái)源的 CD7CAR-T細(xì)胞均可成功制備，轉(zhuǎn)染效率為 86.55% (27%-98%)。CD7CAR以低劑量（5x105細(xì)胞/kg，n=1）、中劑量（1x106細(xì)胞/kg，n=6）或高劑量（2x106細(xì)胞/kg， n=1）進(jìn)行回輸。截止至 2021 年7 月 18 日，中位隨訪時(shí)間為93天（55-166 天）。

回輸CD7CAR 后，5/5在入組時(shí)有骨髓惡性細(xì)胞的患者在Day 28達(dá)到了微小殘留病變陰性 (MRD-) 的完全緩解（CR）或完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù) (CRi)，其中 3 人已在第 14 天達(dá)到 MRD（-）CRi。3名在CAR-T回輸前無(wú)BM原始細(xì)胞的患者在回輸后仍保持骨髓內(nèi)無(wú)惡性細(xì)胞。在有髓外侵犯的7 名患者中，4 名在第28天達(dá)到EMD CR，1 名在第 51 天達(dá)到EMD CR。在2名具有巨大縱隔腫塊的患者中，Day 28評(píng)估時(shí)，1名達(dá)到部分緩解，1名患者病情穩(wěn)定。6/8名患者在CD7CAR-T回輸后中位時(shí)間54 天（42-56 天）橋接異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。1名在CD7CAR回輸前曾接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者在CAR-T治療后達(dá)到完全緩解，后行第二次allo-HSCT。至截止日期時(shí)，其他2名未接受移植的患者分別為CD7CAR 輸注后第 55 天和第73天并保持持續(xù)緩解。在7/8名患者中觀察到輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，≤2級(jí)）。只有 1/8名患者出現(xiàn)3級(jí)CRS和1級(jí)神經(jīng)毒性。CRS中位發(fā)病時(shí)間為輸注后1天（0-15 天），中位持續(xù)時(shí)間為16天（5-19 天）。

患者體內(nèi)CD7CAR在回輸后第3.5天（0-11天）即開始擴(kuò)增，在中位時(shí)間第19天（13-28天）時(shí)達(dá)到峰值，峰值中位數(shù)2.07x105 copies/ug DNA（0.75-5.36×105 copies/ug DNA），直到最后一次隨訪仍可檢測(cè)到，使用 qPCR 測(cè)得的中位持續(xù)時(shí)間為50 天（26-120 天）。

結(jié)論

我們的臨床試驗(yàn)表明，來(lái)自患者或供者的 CD7CAR-T細(xì)胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。大多數(shù)患者的初始高完全緩解狀態(tài)在髓內(nèi)和髓外都可達(dá)到，包括具有高風(fēng)險(xiǎn)特征或具有彌漫性髓外病變的患者。然而，有縱隔腫塊的患者可能需要1個(gè)月以上的時(shí)間才能達(dá)到緩解。CD7CAR的安全性和有效性還需要長(zhǎng)期觀察和更多的患者來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。

CD7靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療在該項(xiàng)臨床研究中展現(xiàn)出非常可觀的療效數(shù)據(jù)，未來(lái)還有很多可以探索的方面。比如，在不橋接異基因造血干細(xì)胞移植的情況下，CAR-T治療能否使患者持續(xù)完全緩解從而治愈腫瘤；另一方面，我們還在研究更多新的靶點(diǎn)，比如CD5靶向CAR-T、通用型CAR-T等。有些T-LBL患者沒(méi)有CD7表達(dá)，可以嘗試CD5靶向 CAR-T治療；有些患者腫瘤負(fù)荷過(guò)高，無(wú)法采集淋巴細(xì)胞，無(wú)法制備自體靶向CAR-T時(shí)，選擇通用型的CAR-T可能讓更多的患者受益，進(jìn)而達(dá)到治愈的目的