Blood 重磅｜陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊領(lǐng)銜多中心研究，系統(tǒng)解析一種共生病毒相關(guān)的白血病

近日，由陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊發(fā)起并主導(dǎo)，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等34家署名機構(gòu)，共71名專家合作完成的一項研究成果，在國際血液學(xué)頂級期刊《Blood》在線發(fā)表。該研究首次系統(tǒng)揭示了在人群中廣泛攜帶的小細環(huán)病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導(dǎo)致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發(fā)急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的病毒流行病學(xué)、臨床特征和關(guān)鍵分子致病機制。

該研究成果標(biāo)志著白血病病毒病因?qū)W領(lǐng)域的一項重要進展，擴展了我們對白血病致病機制的新認(rèn)識，對這一組新發(fā)現(xiàn)的白血病的正確診斷和治療有直接的幫助，也為未來針對性的診斷技術(shù)和治療方案的優(yōu)化提供了新的方向。

APL通常由PML::RARA融合基因驅(qū)動。由于中國專家的卓越貢獻，已經(jīng)使經(jīng)典型的PML::RARA-APL由最兇險的白血病成為首個可以通過無化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過 90% 治愈率的白血病類型。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導(dǎo)致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學(xué)特性和發(fā)病機制一直未被揭示。

自TTMV::RARA-APL被報道以來，陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊一直著力于這一種新發(fā)現(xiàn)的白血病的實驗診斷、臨床特征和分子機制研究，并發(fā)起和組織涵蓋由30多家單位的70多名專家參與的多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。本次發(fā)表的研究成果共納入了來自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結(jié)合陸道培醫(yī)院的白血病隊列數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了這一組疾病的：臨床流行病學(xué)特征、實驗室檢查、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)特點；通過病毒序列和進化分析，初步揭示了具有致白血病風(fēng)險的TTMV毒株的序列和流行病學(xué)特征；通過基因組分析和實驗驗證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關(guān)鍵分子機制；基于這些發(fā)現(xiàn)，首次繪制出TTMV導(dǎo)致APL的 “分子致病機制模型”。

病毒流行病學(xué)特征及主要分子機制

臨床流行病學(xué)和疾病特點

TTMV::RARA-APL患者的細胞形態(tài)、免疫表型均與經(jīng)典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發(fā)生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見的 RAR 融合類型。臨床主要特征：13.8%（4/29）的患者以髓系肉瘤發(fā)病，6.9%（2/29）的患者以髓系肉瘤+APL發(fā)病，有更高的骨髓壞死、CNSL和髓外病變發(fā)生率；部分患者可通過ATRA+ATO為主的治療或化療獲得長期緩解，但總體早期復(fù)發(fā)率較高，易發(fā)生ATRA和化療繼發(fā)耐藥。部分患者對維奈克拉聯(lián)合方案顯示出良好療效（10/12），造血干細胞移植對部分患者有益，但整體預(yù)后仍需更多探索。76.9%的患者伴有表觀遺傳調(diào)控基因突變（如ARID1A/B、TRRAP、HIST1H1B/C等），32.0% 的患者有累及 17q10/TP53缺失的核型異常；24%的患者有 7q22 異常。

病毒流行病學(xué)分析

通過對患者來源TTMV序列與全球數(shù)據(jù)庫比對，發(fā)現(xiàn)：大部分APL相關(guān)的TTMV病毒株不屬于已定義的38個TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復(fù)雜的病毒-宿主互作機制。

病毒導(dǎo)致白血病的分子機制

本研究發(fā)現(xiàn)，TTMV的基因組片段以微同源重組機制整合到人基因組中，整合位點始終位于RARA基因內(nèi)含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區(qū)域：包括病毒啟動子區(qū)和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續(xù)序列。并進一步明確病毒啟動子中通過RUNX1結(jié)合基序劫持髓系原始細胞優(yōu)勢表達的 RUNX1 來啟動融合基因的表達，同時解釋了致病毒株的髓系細胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個氨基酸，介導(dǎo)形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對ATRA有劑量依賴性響應(yīng)，但其轉(zhuǎn)錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀察到，這些患者雖然初診時通常對ATRA和其他化療有治療反應(yīng)，但易快速累積耐藥突變。

展望

TTMV::RARA-APL的發(fā)現(xiàn)提醒我們：對形態(tài)疑似APL但PML::RARA陰性患者，尤其是兒童，應(yīng)篩查TTMV::RARA；由于常規(guī)融合基因的分析不包含分析病毒序列，導(dǎo)致該類融合基因的分析困難，因此很多病例未被正確診斷。這提示臨床醫(yī)生在面對疑似 APL 但未檢測到常見融合基因的病例時，應(yīng)提高警惕，進行進一步檢測分析。

該研究不僅為TTMV::RARA-APL的臨床管理提供依據(jù)，也為病毒介導(dǎo)的白血病發(fā)生機制研究提供了范例，未來有望推動針對病毒整合環(huán)節(jié)的干預(yù)策略或免疫治療開發(fā)。

這項具有里程碑意義的研究由陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊發(fā)起和主導(dǎo)，共有來自全國34個署名機構(gòu)的71名專家參與。該研究體現(xiàn)了中國血液學(xué)專家的團隊合作精神，也進一步加強了我國在精準(zhǔn)血液病診療與病毒腫瘤學(xué)領(lǐng)域的國際影響力。

陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊周曉蘇博士、陳佳琦博士和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐燕來醫(yī)師是論文的共同第一作者，陸道培醫(yī)院陸佩華院長、陸道培血液病研究院劉紅星院長是論文的共同通訊作者。

作者簡介

周曉蘇 博士
北京陸道培血液病研究院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，細胞生物學(xué)實驗室負責(zé)人

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士后；中國海洋大學(xué)博士

博士后出站后加入陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊，主要從事血液腫瘤和免疫治療相關(guān)的免疫微環(huán)境研究及分子診斷技術(shù)的研發(fā)，后轉(zhuǎn)入血液病研究院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，負責(zé)單細胞測序及血液腫瘤基因功能和致病機制的研究。建立了支撐關(guān)鍵機制研究（包括融合基因功能解析、血液腫瘤細胞模型建立、藥物敏感性測試等）的核心實驗技術(shù)平臺與細胞模型體系，為團隊在 APL 發(fā)病機制和精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新奠定了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)。于 Blood 等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文 30 余篇。

陳佳琦 博士
燕達陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室，北京陸道培血液病研究院

吉林大學(xué)藥理學(xué)博士，2017年加入陸道培分子醫(yī)學(xué)團隊；主要負責(zé)藥物基因組項目臨床應(yīng)用及相關(guān)研究；復(fù)發(fā)難治及不典型APL項目組主要成員之一，主持開展APL精準(zhǔn)診療系列講座；發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇多次于ASH、JSH、KCA、ISLH等國際國內(nèi)會議進行學(xué)術(shù)報告和交流。

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會醫(yī)學(xué)檢驗專委會分子診斷專委會委員， 血液系統(tǒng)疾病實驗診斷專委會委員；中華藥理學(xué)會會員，中華藥學(xué)會會員，中國抗癌協(xié)會會員；中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會病理學(xué)專委會委員；北京衛(wèi)生法學(xué)會醫(yī)療機構(gòu)合規(guī)與法務(wù)專委會委員。

陸佩華 院長
北京陸道培血液病研究院院長；陸道培醫(yī)院醫(yī)療院長

畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在美國內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤?？?，美國腫瘤以及血液病?？茀f(xié)會認(rèn)證的血液及腫瘤專家，具有美國血液病?？漆t(yī)生，腫瘤?？漆t(yī)生執(zhí)照以及中國行醫(yī)執(zhí)照。

首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會委員；中國非公醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會第一屆常務(wù)理事；中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會血液病專業(yè)委員會優(yōu)秀主任委員；中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會生物技術(shù)與細胞應(yīng)用專業(yè)委員會常務(wù)委員；中國造血干細胞捐獻者資料庫專家委員會委員；中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會常務(wù)委員；中國抗癌協(xié)會第一屆血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員；北京醫(yī)學(xué)教育協(xié)會第七屆理事會理事；醫(yī)學(xué)界價值醫(yī)療泰山獎2021年度醫(yī)療管理獎獲得者；榮獲德醫(yī)雙馨“2021人民好醫(yī)生年度人物”。

劉紅星 院長
北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長；陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任

從事臨床醫(yī)師工作 3 年，血液病實驗診斷和相關(guān)研究工作 22 年，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文 160 余篇。

在白血病新分子分型、經(jīng)典型/不典型 APL 關(guān)鍵發(fā)病和耐藥機制、FLT3長度突變發(fā)生機制和精準(zhǔn)分型、家族性噬血細胞綜合征基因突變、白血病融合基因圖譜、融合基因家族分類和致病性判讀等方面，有多項國際原創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)或國際領(lǐng)先的研究成果，對血液病的精準(zhǔn)診斷和治療改進有直接的幫助，影響和改寫著血液病國際診療指南和專家共識。